ヒトにおける放射線誘発甲状腺癌の分子解析
タイトル：ヒトにおける放射線誘発甲状腺癌の分子解析
著者：ラーベスH. M.
Reference: International Congress Series, 1236, p.207-215, Jul 2002
典拠：国際会議シリーズ、1236、207-215頁、2002年7月。
デジタルオブジェクト識別子：10.1016/S0531-5131(01)00750-6
キーワード：甲状腺乳頭癌、遺伝子再構成、RET、NTRK1、遺伝子型/表現型の相関関係
概要：放射線被曝と甲状腺癌の発達の相関関係は特に小児において見られる。チェルノブイリ原子炉事故後の放射線誘発甲状腺乳頭癌（PTC）の大規模コホートに関する最近の研究では、基本的な遺伝的変化の一般的なタイプが示された。NTRK1を含むいくつかの再配列の他に、受容体チロシンキナーゼ（TK）c-RETの再配列の高い有病率が観察された。PTCにおける放射線誘発RETの再配列は、H4遺伝子（RET/ PTC1）またはELE1（ARA70）遺伝子（RET/ PTC3）との融合体によってもっとも頻繁に構成されている。どちらの融合も第10染色体上のバランスのとれたパラセントリックな反転によって形成されている。ELE1/ RET再編成における融合遺伝子の解析により、介在性のELE1のエクソン、RETのエクソン11およびイントロン11において、遺伝子のこれらの部分の大幅なクラスタリングなしにDNA二重鎖切断が約2.3kbの距離に広がることが明らかになった。トポイソメラーゼI部位がすべてのブレークポイントにおいて、または近接して見られたことは、DNA鎖切断または反転の構造におけるこの酵素の役割を示している。遺伝子は配列相同性が短く、また短くて直接あるいは逆方向反復（マイクロホモロジー媒介DNAエンドが参加）の領域において融合する。PTC症例の少数は、RIα、GOLGA2、HTIF、HTIFホモログ、RFG8、ELKS、KTN1および5′-融合遺伝子といったPCM-1などのRET再配列の新規タイプを含んでいる。これらの新規なタイプの遺伝子融合は染色体間の転座によって形成されている。再配列のこれらの稀なタイプの形成は、散発性PTCではほとんど見られないことから、放射線に高度に関連していると考えられる。あらゆるRET遺伝子融合はRETの機能同様に作用するように見える。RET TK活性の厳密な生理学的制御は、二量体化能を有するコイルドコイルドメインを含む遺伝子の5’が融合したパーツによる構成的活性化を介して中断されている。正常な状態における甲状腺細胞におけるRETの発現はRET TK活性を欠き、クローナルな拡大と影響を受けた細胞の初期侵入を明らかに引き起こす。RET融合遺伝子は、そのうちのいくつかは転写コアクチベーターであるが、腫瘍のとその臨床経過のための独特の表現型の重要な決定的要素である。これは、RET融合遺伝子としてのELE1を伴うRET/ PTC3再編成の中で最も重要である。このタイプの再配列はPTCの固体バリアントの表現型、そして急速な腫瘍の発生および初期のリンパ節転移をより頻繁にもたらす。現在に至るまで、RET再配列よりもPTCでより頻繁に観察されている他の遺伝子異常はなく、このことは、RETの再配置がPTCの発達における放射線の歴史の遺伝子マーカーの障害を表していることを示している。
URL:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0531513101007506
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